在一項新的研究中，來自美國、意大利和瑞士的研究人員發現一種方法將導致自身免疫疾病的一部分制造抗體的B細胞清除，同時不會傷害免疫系統其余部分。

他們研究的一種自身免疫疾病被稱作尋常性天皰瘡（pemphigus vulgaris, PV），在這種疾病中，病人自己的免疫細胞攻擊一種在正常條件下將皮膚細胞粘附在一起的被稱作橋粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。相關研究結果于2016年6月30日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。

當前的自身免疫疾病治療藥物，如強的松和利妥昔單抗，抑制免疫系統大部分，讓病人容易患上潛在致命性的機會性感染和癌癥。

 研究人員證實利用他們的新技術，他們成功地治療了PV模式小鼠所患的這種致命性的自身免疫疾病，同時沒有明顯的能夠傷害健康組織的脫靶效應。

論文共同通信作者、賓夕法尼亞大學皮膚病學副教授Aimee S. Payne博士說，“這是一種強效的策略只靶向導致自身免疫疾病的免疫細胞，同時不會傷害保護我們免受感染的好的免疫細胞。”

Payne和另一名論文共同通信作者、賓夕法尼亞大學病理學與實驗室醫學助理教授Michael C. Milone博士對一種大有希望的抗癌策略---T細胞經基因修飾后摧毀某些白血病和淋巴瘤中的惡性腫瘤細胞---加以改進。

Milone說，“我們的研究為將這種抗癌技術應用于治療一系列疾病---包括自身免疫疾病和移植排斥---鋪平道路。”

這種新的治療策略的關鍵之處在于識別靶細胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經過基因修飾后，病人T細胞能夠表達這種CAR。在人體臨床試驗中，科學家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內的一些T細胞，然后在實驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因導入，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨后將它們灌注回病人體內。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結合到靶細胞表面上的分子，而這種結合觸發一種內部信號產生，接著這種內部信號如此強效地激活這些T細胞以至于它們快速地摧毀靶細胞。

這種基本的CAR T細胞療法（CAR-T）概念在二十世紀八十年代晚期首次被人們提出作為一種抗癌策略，但是技術上的挑戰阻止著將它轉化為臨床上成功的療法。然而，從2011年以來，用于治療B細胞白血病和淋巴瘤---在這兩種癌癥中，病人的健康B細胞變成癌細胞---的實驗性CAR-T細胞療法在所有標準療法都不能夠治療好的一些病人體內取得成功。

 產生抗體的B細胞也能夠導致自身免疫疾病。Payne一直在研究自身免疫疾病。幾年前，她實驗室的一名博士后研究員Christoph T. Ellebrecht博士有興趣利用CAR-T技術作為一種潛在地治療B細胞相關性自身免疫疾病的方法。不久之后，Payne實驗室與研究CAR-T技術的Milone實驗室合作，希望發現一種強效的新方法治療這些疾病。

Milone說，“我們認為我們能夠對這種高效地殺死體內所有癌變的B細胞的技術進行改造以便特異性靶向導致自身免疫疾病的制造抗體的B細胞。”

Payne注意到，“只靶向導致自身免疫疾病的這些B細胞一直是這個領域的最高治療目標。”

一種疾病特異性更強的受體

 在這項新的研究中，研究人員研究了尋常性天皰瘡（PV）。當未接受治療時，PV導致廣泛性皮膚水泡，而且幾乎總是致命性的，但是在最近幾十年內，這種疾病能夠通過強的松、嗎替麥考酚酯和利妥昔單抗等廣泛免疫抑制藥物加以治療。

 為了治療PV同時又不導致廣泛性的免疫抑制，研究人員設計出一種CAR類型的人工受體，它將指導病人T細胞只攻擊產生有害的抗Dsg3抗體的B細胞。同時，他們對提取出的T細胞進行基因修飾，讓它們表達這種人工受體。

 研究人員設計出的這種人工受體被稱作嵌合自身抗體受體（chimeric autoantibody receptor, CAAR），它呈現自身抗原Dsg3的片段，也就是導致PV的抗體和產生這些抗體的B細胞通常結合的同樣的片段，而這一點Payne實驗室和其他人在之前的研究中已證實過。這種人工受體起著一種誘餌的作用，誘導靶向結合Dsg3的B細胞結合，從而讓它們與這些治療性的T細胞進行致命性的接觸。

 通過測試很多種變異體，研究人員最終發現一種在體外培養的細胞中發揮良好作用的人工受體，能夠讓經過基因修飾的宿主T細胞高效地破壞產生抗橋粒芯蛋白抗體的B細胞。這些經過基因修飾的T細胞也在PV模式小鼠體內取得成功，殺死橋粒芯蛋白特異性的B細胞，并且阻止這些小鼠產生皮膚水泡和其他自身免疫疾病癥狀。

Payne說，“我們能夠證實這種療法殺死所有Dsg3特異性的B細胞。這是這種方法有效的一種概念驗證。”

T細胞療法能夠受到很多因素的影響。但是在這些實驗中，這些經過基因修飾的T細胞維持它們的強效性，并不受到存在可能結合它們表達的人工受體的抗Dsg3抗體的影響。此外，也沒有跡象表明這些經過基因修飾的T細胞通過攻擊小鼠體內錯誤的靶細胞而導致副作用產生。

 如今，研究人員計劃在狗中測試這一療法，其中狗也會患上PV，而且經常死于這種疾病。Payne說，“如果我們能夠利用這種技術安全地治療患上PV的狗，那么它可能是獸醫的一大突破，而且將有望為在PV患者體內開展這種療法的臨床試驗鋪平道路。”

研究人員也希望利用CAAR T細胞（CAAR-T）技術治療其他類型的自身免疫疾病。讓器官移植復雜化的免疫排斥通常需要病人長期服用免疫抑制藥物，也可能能夠利用這種CAAR T細胞技術加以治療。

Payne說，“如果你能夠鑒定出你想要靶向攻擊的B細胞的一種特異性的標志物，那么在原則上，這種策略能夠發揮作用。”（生物谷 Bioon.com）